Neurologi

Amazing, Isn´t It?  Så rubricerar New York Times de nya rönen som bygger på ett internationellt samarbete under ledning av Lunds universitet. Och visst är det åtminstone ett litet genombrott för alzheimerforskningen som länge kantats av rader av misslyckade läkemedelsprövningar. Framsteg inom diagnostiken har dock inte uteblivit och nu tas alltså ytterligare ett kliv.

– Det mest anmärkningsvärda är att våra blodprovsanalyser inte bara är mer träffsäkra än de som testats tidigare. Det visar sig dessutom vara lika bra på att upptäcka alzheimer som ryggvätskeprover och undersökningar med PET-kamera, mer avancerade tekniker som är betydligt dyrare. Det gör att metoden kan bli ett värdefullt diagnosinstrument i primärvården, säger Oskar Hansson, professor i neurologi vid Lunds universitet, till Svenskt Demenscentrum.

Oskar Hansson har varit forskningsledare för studien som även involverat Göteborgs universitet och universitet i USA och Colombia. Forskarnas fynd kan beskrivas i två steg. För det första, att en form av proteinet tau (P-tau217) fungerar som biomarkör för alzheimer, det vill säga kan användas för att med hög tillförlitlighet upptäcka sjukdomen. För det andra, att mängden P-tau217 kan mätas i blodprov.

Tau typiskt för alzheimer

Tau är, vid sidan av proteinet beta-amyloid, ett typiskt kännetecken för Alzheimers sjukdom. Tau upphör då att fungera normalt och börjar i stället koncentreras inne i hjärnans nervceller. Där bildar proteinet små nystan som påverkar minnet och andra kognitiva funktioner. I takt med att fler nervceller drabbas blir symptomen fler och starkare.

Mängden av P-tau217, den form av tau som nu studerats, visar sig stå i relation till alzheimerutvecklingen; mängden är liten i början av sjukdomsförloppet för att sedan gradvis öka. Forskarna kan till och med spåra P-tau217 långt innan de första symptomen blir märkbara.

Bland studiens 1402 deltagare kom omkring 600 från en colombiansk släkt med en ovanlig ärftlig mutation som orsakar alzheimer.

– I denna släkt är genomsnittsåldern 44 år för insjuknande, då påtagliga minnesbesvär visar sig. Men vi kunde se att mängden P-tau217 började öka redan 20 år före förväntad sjukdomsdebut. Det var möjligt eftersom vi fick tillgång till släktens blodprover från långt tillbaka i tiden, säger Oskar Hansson.

Blodprovanalys relativt billig

Sambandet mellan P-tau217 och alzheimerutveckling var särskilt tydligt för den colombianska släkten. Men sambandet var även signifikant för gruppen deltagare som inte hade någon ärftlig alzheimermutation.

Fortfarande finns ingen enskild metod för att påvisa Alzheimers sjukdom. Diagnosen bygger på läkares bedömning av olika tester och undersökningar. Ryggvätskeprov och PET-kamera är relativt nya tekniker som används oftare inom diagnostiken. Men de är endast tillgängliga på sjukhusens specialistmottagningar och betydligt dyrare än att skicka ett blodprov till analys. Oskar Hansson är därför övertygad om att den kostnadseffektiva blodprovsanalysen kan få ett stort genomslag inom primärvården där de flesta alzheimerdiagnoserna ställs.

– Vi har startat en studie på vårdcentraler i Skåne, något försenat på grund av coronapandemin. Distriktsläkare kommer att använda blodprovsanalysen och ett enklare kognitivt test när de utreder patienter som söker för minnesbesvär. Om ett par år får vi veta om det kan förbättra diagnostiken inom primärvården, säger Oskar Hansson.

Kan dröja några år

När kan då blodprovsanalys av P-tau217 bli tillgänglig i hela landet? Inom två, kanske tre, år tror Oskar Hansson.

– Det beror på. Om de stora bolagens helautomatiserade plattformar kan göra analysen kan det gå relativt fort. Men eftersom nivåerna av P-tau217 är relativt små är det möjligt att endast speciallaboratorium klarar av att analysera proverna. Då kommer det dröja något längre innan blodprovsanalys blir tillgänglig i hela landet.

Mer tillförlitlig diagnostik är givetvis till gagn för både patienter och sjukvården. Men även läkemedelsprövningar och annan forskning kan ha nytta av den nya blodprovsanalysen. Det gäller även redan publicerad forskning påpekar Oskar Hansson.

– Det finns ju mängder av stora populationsstudier där deltagare lämnat blodprover under flera decennier, prover som finns sparade. Genom att analysera dem på nytt finns möjligheten att hitta nya samband och därigenom få mer kunskap om Alzheimers sjukdom.

Magnus Westlander

Kaj Blennow är prisbelönad professor och internationell auktoritet när det gäller diagnostik av Alzheimers sjukdom. Äldre i Centrums chefredaktör Jonas Nilsson träffade honom för ett samtal om biomarkörer, moment 22 och en sak som politikerna inte har förstått.

Kaj Blennow är professor vid Göterborgs universitet och överläkare vid Sahlgrenska universitetssjukhuset. Hans forskning handlar om alzheimer och andra hjärnsjukdomar och är inriktad på att utveckla nya biomarkörer för att kunna studera sjukdomarna mer i detalj. Markörerna ska användas till att diagnostisera till exempel alzheimer tidigt i förloppet, i kliniska studier för att följa patienter över tid och förstå sjukdomens molekylära mekanismer, och för att följa behandlingsresultat.

Men ännu finns ingen bot mot Alzheimers sjukdom, trots att forskarna i djurförsök kunnat få bort de så kallade placken av betaamyloid i hjärnan, vilka anses vara orsaken till sjukdomen. 

– Det är många olika molekyler som verkar fungera på möss, men det är inte samma sak som att de skulle fungera hos patienter med sjukdomen. Av det skälet måste vi först testa att molekylen även hos människa påverkar betaamyloidmetabolismen. Nästa steg är kliniska prövningar: syns någon effekt på symptomen?

– Men det finns ett moment 22: vi kan inte testa om biomarkörerna fungerar i läkemedelsprövningar, eftersom det inte finns några läkemedel. Och det går inte att testa läkemedel på ett bra sätt, eftersom vi inte vet om biomarkörerna fungerar, säger Kaj Blennow.

Ett sätt att gå runt problematiken är att dra en parallell till sjukdomen MS, för vilken det finns effektiva läkemedel. Där har studier visat att innan man sätter in ett sådant läkemedel har patienten ett högt värde på en neuronskademarkör, som ett år senare har sjunkit som tecken på att behandlingen minskar nervcellskadan. 

– På det viset kan man visa att principen fungerar. Då är frågan: kan vi applicera det på alzheimer också? Förmodligen, skulle jag vilja. säga. Och fungerar läkemedlen som håller på att testas? Det får vi se. Det vet vi inte.

De markörer Kaj Blennow arbetar med är främst kopplade till proteinerna betaamyloid och tau samt synapsskademarkörer som NFL (neurofilament light). Fram till ganska nyligen detekterades de senare i prov från ryggvätska (likvor). Numera går det även att hitta vissa av dem i blodet. 

– Vi kan mäta NFL i blod, tau i blod, och få väldigt snarlika resultat som man får då man tar ett likvorprov. Man har lyckats klura ut ett sätt att mäta mycket lägre nivåer exakt, som ett känsligare mikroskop kan man säga. Men det är en mätteknik.

Som kan göra att ni kommer fram till ett läkemedel? 

– Det som vi har jobbat med är ju sätt att förstå sjukdomen och diagnosticera den bättre. Sen är det ju läkemedelsbolag som tar fram läkemedlen. Jag tror vi kommer att hamna där, men jag försöker alltid vara skeptisk. Jag tror liksom inte på det förrän jag ser det.

Och kanske inte heller ett enda läkemedel, utan det krävs en blandning av flera?

– Det skulle jag tro. Det blir säkert en cocktail förr eller senare, det tror jag. Men bara vi får fram ett som kan påverka sjukdomsprocessen så är det ett jättestort steg. Sen kommer säkert ganska snart andra. Det är så här att vi har redan läkemedel som kan dels minska produktionen av betaamyloid väldigt kraftigt och tydligt, dels vissa antikroppar som verkligen kan ta bort placken. Det är redan klart. Då är frågan: har det någon effekt? Det håller man på att testa i stora fas 3-studier.

Om det funkar är det jättebra och kul, forskningen kommer att blomstra och alla kommer att satsa mer och det kommer att hjälpa patienterna. Men om det här inte funkar får vi tänka om. Då var det inte betaamyloid som orsakade Alzheimers sjukdom.

En liknelse är om man skulle använda läkemedel som sänker blodtrycket rejält – men att de (i motsats till verkligheten) inte hade någon effekt på förekomsten av stroke eller hjärtinfarkt: då var inte blodtrycket problemet. Hypotesen om betaamyloidens betydelse för uppkomsten av Alzheimers sjukdom är också ifrågasatt på sina håll.

– Det har blivit mer och mer så. Men sen kan man alltid säga, vilket jag håller med om, att vissa av de prövade läkemedlen gavs i för låg dos av rädsla för biverkningar. Och kanske startade prövningarna för sent, och gavs läkemedlet för kort tid. Även om man har mild till måttlig demens har man ganska mycket patologi. Då kanske 18 månader är för kort tid.

Att komma in i rätt tid med behandling är väl också något som ”dina” markörer syftar till?

– Absolut. Förhoppningen är att en patient som börjat visa symptom på minnespåverkan kan ta ett blodprov på vårdcentralen, och på basis av resultatet antingen kunna frikännas eller remitteras till minneskliniken på närmaste sjukhus. Där kan man ta likvorprover, undersökas med magnetkamera, göra psykologtest och, om resultatet uppvisar ett typiskt alzheimer-mönster, kunna börja behandling.

– Jag tror att en sak som våra politiker inte har förstått är att den dan det står i tidningarna att det finns läkemedel som bromsar alzheimer, då kommer folk att stå på kö utanför vårdcentraler och minnesmottagningar och säga att nu vill jag veta om jag har alzheimer, och har jag det så vill jag ha behandling. Det är man inte riktigt förberedda på, tror jag. Sverige är ändå hyfsat med, men det är värre i andra länder.

För då skulle inte sjukvården kunna säga nej.

– Just det, det skulle annars vara som att säga att blodtryck, nej det mäter vi inte här…

Men om betaamyloidhypotesen inte håller?

– Då blir det inte lätt. Då blir det tufft alltså.

Vad finns det för alternativ?

– Då skulle jag säga att då kommer man till livsstilsfaktorsintervention, alla riskfaktorer man har hittat i epidemiologiska studier: högt blodtryck, diabetes, motion, mental aktivitet, kost. Till stor del är det samma faktorer som för hjärt-kärlsjukdomar. Och det är inte helt ologiskt att det skulle spela roll. Men det är svårare att få folk att ändra livsstil än att ta en tablett.

Text: Jonas Nilson, chefredaktör för tidskriften Äldre i Centrum

Denna artikel är en förkortad version av en artikel publicerad i tidskriften Äldre i Centrum, nr 1/2018 (nytt fönster)

Nya rön från Swedish Brain Power skruvar upp förväntningarna på att kunna stoppa Alzheimers sjukdom. Nu väntas med spänning resultaten från andra vaccinationsstudier. I slutet av året kan vi säkrare uttala oss om forskarna är på rätt spår.

När forskare från Swedish Brain Power lade fram nya rön om Alzheimers sjukdom i början av juni gav det eko i medierna även långt utanför landets gränser. Professor Bengt Winblad som har lett studien bekräftar att telefonen gått varm de senaste dagarna. Att resultaten publicerades i The Lancet – en av de mest ansedda vetenskapliga tidskrifterna – bidrar givetvis till journalisternas intresse, konstaterar han och tillägger att många andra välgjorda studier får oförtjänt lite uppmärksamhet.

– Men visst är den här studien betydelsefull, det är definitivt en grundsten när det gäller aktiv vaccinering mot Alzheimers sjukdom. För första gången har vi lyckats få ett antikroppssvar utan de allvarliga biverkningar som deltagarna fick förra gången, säger Bengt Winblad i en mobiltelefon från Bukarest.

”Förra gången” är för snart tio år sedan. Även då handlade det om aktiv vaccinering, det vill säga att ett ämne injiceras som kroppen uppfattar som artfrämmande och som sporrar immunförsvaret att börja producera antikroppar mot sjukdomen. Den gången hann försöket knappt påbörjas innan man fick dra i nödbromsen. Flera deltagare drabbades av hjärnhinneinflammation, en av dem dog.

Sedan dess har forskarna inom Swedish Brain Power lagt ned mycket arbete på att modifiera vaccinet. Det som nu framgångsrikt testats, CAD106, är mindre "bredspektrigt" och påverkar endast de skadliga varianterna av äggviteämnet beta-amyloid. Under de tre år studien pågick utvecklade åtta av tio deltagare antikroppar mot beta-amyloid trots, påpekar Bengt Winblad, att det handlar om individer med nedsatt immunförsvar.

– Nu går vi vidare med CAD106 i en fas 2-studie som kommer att pågå i 18 månader. I den kommer vi bland annat att genomföra neuropsykologiska tester och mäta ADL-funktioner hos deltagarna för att utvärderar de kliniska effekterna av vaccinet, säger han.

Det dröjer alltså ett par år innan den avgörande frågan kan besvaras: om alzheimervaccinet CAD106 kan stoppa eller bromsa sjukdomsförloppet. Redan i höst väntas dock resultat från en rad andra vaccinationsstudier som kommit en bit längre och som i bästa fall kan styrka att forskningen är inne på rätt spår. Förväntningar knyts bland annat till vaccinet bapineuzumab. Forskare vid Sahlgrenska akademin har tidigare visat att denna antikropp minskar biomarkörer i ryggmärgsvätskan, något som tyder på att vaccinet verkligen biter på de skadliga ämnen i hjärnan som anses orsaka Alzheimers sjukdom.

I detta fall handlar det om passiv vaccinering som innebär att antikroppar mot sjukdomen injiceras direkt i blodet. Metoden har fördelen av att vaccineringen snabbt kan avbrytas – om det behövs.

– Vid aktiv vaccinering tar det längre tid att sänka nivåerna av antikroppar om de skulle framkalla allvarliga biverkningar. Den är å andra sidan mer tilltalande ur kostnadssynpunkt än passiv vaccinering eftersom det kan räcka med 3-4 injektioner totalt, istället för en var fjortonde dag under många år, säger Bengt Winblad

Samtliga pågående vaccinationsstudier – aktiva och passiva – har annars siktet inställt på samma ämne: beta-amyloid. Det är ett äggviteämne som bildas av det större proteinet APP och som vid Alzheimers sjukdom produceras i onormalt stora mängder. I ett mikroskop kan man se trådar av beta-amyloid klumpa ihop sig i hjärnan och bilda små garnnystan, senila plack, tillsammans med delar av skadade och döda nervceller.

Genom att strypa produktionen av beta-amyloid eller förhindra att det klumpar ihop sig hoppas forskarna kunna stoppa Alzheimers sjukdom. Men det finns även röster inom forskarvärlden som varnar för att beta-amyloid-spåret kan vara en återvändsgränd. De framhåller bland annat att mängden beta-amyloid i hjärnan inte tycks stå i proportion till patientens demenssymptom. ”Amyloidskeptikerna” anser att alzheimerforskarna bör ägna sig mer åt en annan sjukdomsprocess som pågår inne i hjärnans nervceller – bildandet av neurofibriller – och som är kopplad till proteinet tau.

Bengt Winblad, som känner väl till resonemanget, anser det ändå vara rimligt att forskningen fortfarande betraktar beta-amyloid som huvudspåret.

– Men visst kan det finnas flera olika processer som påverkar Alzheimers sjukdom. Och i framtiden är det inte omöjligt att vi kan sätta in olika läkemedel med olika verkningsmekanismer, ungefär som man idag gör vid behandling av hjärtsvikt och högt blodtryck.

Magnus Westlander

Livskvaliteten hos personer med Lewy body demens är sämre än hos de med alzheimer. Sjukdomen slukar också betydligt mer resurser. Fredrik Boström berättar om viktiga resultat från sin avhandling om denna relativt outforskade demenssjukdom.

Demensvården utgör en av de största samhällskostnaderna. Den totala kostnaden för demenssjukdomar i Sverige uppskattades till 50 miljarder kronor år 2005. Siffran beräknas stiga till 60 miljarder kronor år 2030. Som en jämförelse kan nämnas att den samlade sjukvårdsbudgeten år 2005 var 223 miljarder kronor.

Därför är det viktigt att använda resurser på ett optimalt sätt för demenssjuka. Detta kräver dock att vi kartlägger kostnader för olika sjukdomar och vilka faktorer som styr dessa kostnader.

Lewy body demens anses i dag vara den näst vanligaste degenerativa demenssjukdomen efter Alzheimers sjukdom. I min avhandling visade jag att patienter med Lewy body demens är betydligt mer kostsamma än alzheimerpatienter och använder ungefär dubbelt så mycket resurser vid jämförbar hjärnfunktionsnivå. Studien omfattade inte bara kommunal och medicinsk vård utan även anhörigas obetalda omvårdnad.

Livskvaliteten hos personer med Lewy body demens och deras närstående var tidigare ett helt outforskat område. Min forskning visar att deras livskvalitet är betydligt sämre än vid Alzheimers sjukdom. Livskvaliteten är bättre hos dem som bor med sina närstående än hos dem som bor själva eller på särskilt boende.

I min avhandling har jag också studerat ryggmärgsvätska (likvor). Provet tas via en kanyl i ryggslutet och eftersom vätskan omger hjärnan säger den ofta mer om vad som händer där än vad blodprov gör ( som inte avgränsas från hjärnan av den så kallade blod-hjärnbarriären). Spårämnen i ryggmärgsvätskan anses kunna spela en central roll vid utveckling av vissa demenssjukdomar.

Analyserna visade att patienter med Lewy body demens skiljer sig markant från alzheimerpatienter och friska personer (två kontrollgrupper) beträffande två viktiga spårämnen: Calcium och Magnesium. Intressant nog vet man från provrörsförsök att proteinet α-synuclein, som orsakar Lewy body demens, ombildas till skadliga former då man tillsätter just dessa två spårämnen.

Våra fynd skulle alltså kunna utgöra en central pusselbit i förståelsen för varför sjukdomen utvecklas. Oavsett om avvikelserna påverkar sjukdomsprocessen är avvikelserna så distinkta att det förmodligen med hög statistisk säkerhet kan användas i diagnostiskt syfte för att särskilja Lewy body demens från Alzheimers sjukdom.

Man har tidigare misstänkt att Lewy body demens och samtidig alzheimer ger ett snabbare och mer aggressivt sjukdomsförlopp. I min forskning har jag därför också undersökt hur alzheimermarkörer i ryggmärgsvätskan påverkar sjukdomsförloppet. Det visade sig att överlevnad hos patienter med Lewy body demens kunde förutses med alzheimermarkören T-tau. Detta kan bero på att markören skvallrar om samtidiga Lewy body demens och alzheimerprocesser i patientens hjärna, men kan också bero på att markören är förhöjd hos patienter med aggressiv hjärnsjukdom.

Fredrik Boström
 

Vem riskerar att få Alzheimers sjukdom? Facit finns i ryggvätskan långt innan de första symptomen har visat sig. Forskare vid Sahlgrenska akademin har tagit fram en testmetod som nu blivit internationell standard. När nästa godkända läkemedel kommer står de redo med testerna som kan bidra till en säkrare diagnos.

Professorerna Kaj Blennow (mitten) och Henrik Zetterberg (t.h) samt docent Erik Portelius är forskare vid institutionen för neurovetenskap och fysiologi. På laboratoriet som finns på Mölndals sjukhus arbetar cirka 60 personer. Hälften av dem analyserar prover som skickas hit på remiss från hela Sverige. Det handlar om runt femtusen prover varje år.

Ett prov på ryggvätskan kan avslöja om en person har den profil som är typisk för Alzheimers sjukdom. Något som är viktig kunskap i samband med en minnesutredning.

– Resten av oss forskar om hjärnans sjukdomar, säger Erik Portelius. Fokus är i synnerhet på de demensorsakande sjukdomarna eftersom de drabbar så många personer.

Erik Portelius är biokemist och visar oss in i något av det allra ”heligaste”.  Han får tala högt för att överrösta det intensiva brummandet härinne. 

– Det här är en masspektrometer, som man kan jämföra med en mycket exakt våg, säger han.  Här kan vi väga proteinerna och få fram en exakt massa. Vi kan exempelvis se vilka proteiner som finns i ett ryggvätskeprov och hur mycket som finns av dem.

Flera Göteborgsforskare har varit pionjärer på det här området. Redan tidigt började man analysera ryggvätska hos alzheimerpatienter, men hade då inte den kunskap och de metoder som finns idag.

Ryggvätska är en klar vätska som omger hjärnan och den finns även djupt inne i hjärnan. Man kan kalla ryggvätskan för hjärnans spegel och ett prov kan visa hur hjärnan mår.

Idag pågår ett intensivt arbete med att undersöka nivåerna av olika ämnen, så kallade biomarkörer, i ryggvätskan och vilken betydelse de har framförallt för Alzheimers sjukdom.
 

Det är särskilt tre ämnen som visat sig vara starkt kopplade till alzheimers.  Ett av dem är proteinet beta-amyloid.  Vid Alzheimers sjukdom finns plack i hjärnan som består av klumpar av beta-amyloid.  De andra är total-tau respektive fosforylerat tau. Det förstnämnda återspeglar sönderfall av nervceller, det andra de nystan (fibriller) som bildas vid sjukdomen.

Genom att mäta nivåerna av de här tre ämnena i ryggvätskan går det att förutsäga om en person kommer att drabbas av Alzheimers sjukdom.  Och detta långt innan – till och med tiotals år – några symptom märks.  

Kan ni säga detta säkert?

– Ja, med 85-95 procent säkerhet. Detta efter att en mängd studier har gjorts, säger Henrik Zetterberg. 

Göteborgsforskarna har länge legat i framkant i den här forskningen. På 90-talet gjorde Kaj Blennow de första studierna på de tre markörerna, tillsammans med en belgisk forskare. Den metod de nu har tagit fram kan användas överallt i världen för att mäta beta-amyloid i ryggvätskan. Metoden är nu klassificerad som internationell referensmetod och kan användas som standard inom alzheimerdiagnostiken.

Detta är man först i världen med.

– Vi vet exakt vad som mäts och metoden innebär att resultatet blir detsamma överallt.  Ungefär som när man bestämde sig för exakt vad en meter är, då gjordes en referensmeter, förklarar Erik Portelius. Nu pågår arbete här med att ta fram en sådan referensmetod även för att mäta tau.

Alla människor bildar naturligt proteinet beta-amyloid i hjärnan. Hos friska personer transporteras beta-amyloidet snabbt bort. Men vid Alzheimers sjukdom stannar det kvar i hjärnan, klumpar ihop sig och börjar skada synapserna, det vill säga kontaktytorna mellan nervcellerna. Det leder till att hjärnans nervceller till slut dör. Processen kan starta i medelåldern och fortgå i flera tiotals år innan symptomen visar sig som minnesstörningar och sämre kognitiv förmåga.

I ryggvätskan är då halten av beta-amyloid lägre än hos friska.

– Det verkar som om inlagringen av beta-amyloid i hjärnan startar tjugo, kanske till och med trettio år innan sjukdomen bryter ut, säger Henrik Zetterberg.

Friska 70-åringar har till exempel följts under många år.

– Det har däremot inte gjorts så många studier där man följt yngre åldersgrupper, från 40-50 år. En sådan studie har nu startat i Malmö och i USA har man börjat göra sådana studier.

Kan ni säga mer exakt när sjukdomen bryter ut hos en person- om det är om fem, tio eller femton år?

– Nej, förloppet är individuellt, säger Henrik Zetterberg. I studierna undersöks personerna först noggrant på minnesmottagningen, vi gör våra kemiska tester av deras prover och sedan följs de över tid. I vissa studier görs detta vartannat år.

Får de reda på resultaten?

– Inte förrän de har något symptom. De får veta resultat som exempelvis högt blodtryck eller högt kolesterol. Men inte om de har ett mönster som tyder på framtida Alzheimers sjukdom. Det vore oetiskt eftersom det inte finns behandling i dagsläget.  Och den som är 70 år och kanske inte utvecklar symptom förrän om femton-tjugo år.

Ryggvätska utesluter inte andra diagnosmetoder. Det ska alltid även göras en klinisk utredning av den som får symptom, understryker forskarna.

Kari Molin