Neurologi

Alzheimer kan förväxlas med ny demenssjukdom 

Typiska symptom på alzheimer kan också orsakas av en nydefinierad demenssjukdom. Den förkortas LATE och kan delvis kasta nytt ljus över de senaste årens misslyckade läkemedelsprövningar.

LATE står för Limbic-predominant age-associated TDP-43 encephalopathy och har presenterats som en ny demenssjukdom. I april 2019 beskrevs den i en vetenskaplig artikel som fick stor uppmärksamhet i internationella medier. Bland författarna fanns en svensk representant: Irina Alafuzoff, professor emeritus och neuropatolog.

I sitt arbetsrum på Klinisk patologi, Akademiska sjukhuset i Uppsala, studerar Irina Alafuzoff bland annat cellproteiner i hjärnan hos avlidna personer i olika åldrar. Ett sådant protein är TDP-43 som har visat sig vara kopplat till vissa former av frontotemporal demens. På senare tid har forskare upptäckt att det även spelar en central roll för en annan demenssjukdom: LATE.

– TDP-43 finns normalt i cellen. Problem uppstår när det plötsligt ändrar karaktär och börja bilda inklusioner. Det är en slags trådliknande strukturer som gör att cellen upphör att fungera. Vid LATE startar denna process i den del av hjärnan som kallas amygdalan. Därefter sprider sig cellskadorna till hippocampus och sedan storhjärnan, förklarar Irina Alafuzoff.

Samma spridningsväg

Vid Alzheimers sjukdom är det inte TDP-43 utan tau, ett annat cellprotein, som förändras och bildar skadliga inklusioner. Även tau:s spridningsväg går via hippocampus, hjärnans ”minnes- och inlärningscentrum”. Det är därför tidiga symptomen vid alzheimer och LATE är liknande: glömska och problem med att lära sig nya saker. Att de allra första cellskadorna uppträder i olika delar av hjärnan – amygdalan vid LATE och locus coeruleus vid alzheimer – går inte att särskilja kliniskt med dagens metoder enligt Irina Alafuzoff. Sjukdomarna är därmed mycket svåra att särskilja, speciellt vid hög ålder. 

Amygdalan brukar kallas hjärnans känslocentrum. Kan inte tidiga tecken på LATE därför vara exempelvis återkommande känslostormar eller oförklarligt aggressivt beteende?

– Det är möjligt men cellskadorna i början av sjukdomsförloppet är så pass begränsade att symptomen nog är för diffusa för att kunna upptäcka. Det är först när skadorna sprider sig till hippocampus som de på allvar påverkar personen och blir märkbara – och då kan man inte skilja LATE från alzheimer, säg

I sitt arbetsrum på Klinisk patologi, Akademiska sjukhuset i Uppsala, studerar Irina Alafuzoff bland annat cellproteiner i hjärnan hos avlidna personer i olika åldrar. Ett sådant protein är TDP-43 som har visat sig vara kopplat till vissa former av frontotemporal demens. På senare tid har forskare upptäckt att det även spelar en central roll för en annan demenssjukdom: LATE.

– TDP-43 finns normalt i cellen. Problem uppstår när det plötsligt ändrar karaktär och börja bilda inklusioner. Det är en slags trådliknande strukturer som gör att cellen upphör att fungera. Vid LATE startar denna process i den del av hjärnan som kallas amygdalan. Därefter sprider sig cellskadorna till hippocampus och sedan storhjärnan, förklarar Irina Alafuzoff.

Samma spridningsväg

Vid Alzheimers sjukdom är det inte TDP-43 utan tau, ett annat cellprotein, som förändras och bildar skadliga inklusioner. Även tau:s spridningsväg går via hippocampus, hjärnans ”minnes- och inlärningscentrum”. Det är därför tidiga symptomen vid alzheimer och LATE är liknande: glömska och problem med att lära sig nya saker. Att de allra första cellskadorna uppträder i olika delar av hjärnan – amygdalan vid LATE och locus coeruleus vid alzheimer – går inte att särskilja kliniskt med dagens metoder enligt Irina Alafuzoff. Sjukdomarna är därmed mycket svåra att särskilja, speciellt vid hög ålder. 

Amygdalan brukar kallas hjärnans känslocentrum. Kan inte tidiga tecken på LATE därför vara exempelvis återkommande känslostormar eller oförklarligt aggressivt beteende?

– Det är möjligt men cellskadorna i början av sjukdomsförloppet är så pass begränsade att symptomen nog är för diffusa för att kunna upptäcka. Det är först när skadorna sprider sig till hippocampus som de på allvar påverkar personen och blir märkbara – och då kan man inte skilja LATE från alzheimer, säger Irina Alafuzoff.

Det finns dock skillnader mellan de båda demenssjukdomarna. Acetylkolinesterashämmare, som ökar nivåerna av viktig signalsubstans och som i många fall kan lindra kognitiva symptom vid alzheimer, har inte den önskade effekten vid LATE. Mycket tyder också på att den nya demenssjukdomen har ett långsammare förlopp och att symptomen är något lindrigare. Troligen har många av de som diagnosticerats med lindriga kognitiva svårigheter (MCI) börjat utveckla LATE.

Vanligare i hög ålder

LATE är också vanligare bland de allra äldsta. Studier tyder på att var fjärde person över 85 år har så pass mycket skadligt TDP-43 att deras kognitiva funktioner påverkas.

– Det finns forskare som tror att i takt med att medellivslängden ökar kommer LATE att bli vanligare medan kurvan för alzheimer planar ut. Men det är ännu så länge bara spekulationer, påpekar Irina Alafuzoff.

I dag finns ingen metod för att upptäcka LATE på levande personer. Diagnosen kan endast ställas efter obduktion av hjärnan. Inom överskådlig framtid kommer därför LATE och alzheimer att sannolikt fortsätta förväxlas. Eftersom botande behandling saknas handlar det om att ge god vård och omsorg, och den vilar i båda fallen på samma grundprinciper: ett bra bemötande och individuellt anpassad hjälp och stöd med rätt insatser i rätt tid.

Men felaktig diagnostik försvårar möjligheten att utveckla nya läkemedel. Immunterapi har varit det hetaste spåret som läkemedelsbolagen följt i hopp om att hitta botemedel mot alzheimer. Siktet har varit inställt på beta-amyloid som bildar de plack (proteinklumpar) som, vid sidan av tau, anses det vara det andra kännetecknet för alzheimer.

Studier kan påverkas LATE

De senaste åren har flera läkemedelsstudier med tiotusentals deltagare gjorts. Även om placken reducerats, liksom i många fall skadligt tau, har deltagarnas symptom inte påverkats. I alla fall inte i den grad att de vetenskapliga krav som ställs på nya läkemedel uppfyllts. Men Irina Alafuzoff menar att dessa studier mycket väl kan ha påverkats av LATE.

– Om det ämne du testar är verksamt mot alzheimerförändringar har det sannolikt ingen effekt på TDP-43. Om många deltagare i själva verket har LATE kan följden bli att studien får ett negativt resultat trots att ämnet faktiskt hjälper mot alzheimer, säger Irina Alafuzoff.

Om så har varit fallet vet vi inte. Deltagarna i studierna obduceras inte, något som är det enda säkra sättet att ställa en diagnos – även vid alzheimer betonar Irina Alafuzoff. En omtalad undersökning vid Lunds universitet visade att 37 procent av de undersökta patienternas demensdiagnos ändrades efter döden, det vill säga efter obduktion. Undersökningen publicerades 2011 och sedan dess har diagnosmetoderna utvecklats och numera görs ofta undersökningar med PET- och magnetkamera och analyser av biomarkörer.

Oklart om förbättringar 

Hur pass mycket bättre diagnostiken har blivit är oklart, enligt Irina Alafuzoff, eftersom de nya metoderna inte har utvärderats med neuropatologiska undersökningar.

– Jag har full respekt för neurologer och geriatriker, de måste givetvis använda de diagnosmetoder som finns till buds. Samtidigt måste man vara ödmjuka inför det faktum att diagnostik är svårt och att vi långtifrån har alla svaren.

– I nästan alla fall av demens, åtminstone bland äldre, handlar det om blanddemens. Vid obduktion brukar man hitta flera olika cellproteiner som har upphört att fungerar som de ska, ofta både tau och TDP-43. Vilka av dem som orsakat symptomen har vi fortfarande för lite kunskap om.

Blygsamma kostnader

Irina Alafuzoff anser att neuropatologer kan tillföra värdefull kunskap till bland annat läkemedelsprövningar. Resultaten skulle kunna analyseras på nytt i ett senare skede, efter obduktion, genom att deltagare med felaktig diagnos ”lyfts ur” studierna. Neuropatologiska undersökningar är inte gratis men enligt Irina Alafuzoff är kostnaderna blygsamma i jämförelse med de pengar som lagts ner på långtidsbehandlingar med nya läkemedelskandidater och som hitintills inte gett önskat  resultat. 

– Positivt är att flera prospektiva studier nu är på gång, bland annat i England. Deltagarna har då gett sitt tillstånd till obduktion och forskarna kan följa dem och göra neurologiska tester från 60-65 års ålder till de avlider, säger Irina Alafuzoff.

Text & bild: Magnus Westlander

Alzheimerdetektiv och prisad professor 

Kaj Blennow är prisbelönad professor och internationell auktoritet när det gäller diagnostik av Alzheimers sjukdom. Äldre i Centrums chefredaktör Jonas Nilsson träffade honom för ett samtal om biomarkörer, moment 22 och en sak som politikerna inte har förstått.

Kaj Blennow är professor vid Göterborgs universitet och överläkare vid Sahlgrenska universitetssjukhuset. Hans forskning handlar om alzheimer och andra hjärnsjukdomar och är inriktad på att utveckla nya biomarkörer för att kunna studera sjukdomarna mer i detalj. Markörerna ska användas till att diagnostisera till exempel alzheimer tidigt i förloppet, i kliniska studier för att följa patienter över tid och förstå sjukdomens molekylära mekanismer, och för att följa behandlingsresultat.

Men ännu finns ingen bot mot Alzheimers sjukdom, trots att forskarna i djurförsök kunnat få bort de så kallade placken av betaamyloid i hjärnan, vilka anses vara orsaken till sjukdomen. 

Bild på Kaj Blennow– Det är många olika molekyler som verkar fungera på möss, men det är inte samma sak som att de skulle fungera hos patienter med sjukdomen. Av det skälet måste vi först testa att molekylen även hos människa påverkar betaamyloidmetabolismen. Nästa steg är kliniska prövningar: syns någon effekt på symptomen?

– Men det finns ett moment 22: vi kan inte testa om biomarkörerna fungerar i läkemedelsprövningar, eftersom det inte finns några läkemedel. Och det går inte att testa läkemedel på ett bra sätt, eftersom vi inte vet om biomarkörerna fungerar, säger Kaj Blennow.

Ett sätt att gå runt problematiken är att dra en parallell till sjukdomen MS, för vilken det finns effektiva läkemedel. Där har studier visat att innan man sätter in

Kaj Blennow är prisbelönad professor och internationell auktoritet när det gäller diagnostik av Alzheimers sjukdom. Äldre i Centrums chefredaktör Jonas Nilsson träffade honom för ett samtal om biomarkörer, moment 22 och en sak som politikerna inte har förstått.

Kaj Blennow är professor vid Göterborgs universitet och överläkare vid Sahlgrenska universitetssjukhuset. Hans forskning handlar om alzheimer och andra hjärnsjukdomar och är inriktad på att utveckla nya biomarkörer för att kunna studera sjukdomarna mer i detalj. Markörerna ska användas till att diagnostisera till exempel alzheimer tidigt i förloppet, i kliniska studier för att följa patienter över tid och förstå sjukdomens molekylära mekanismer, och för att följa behandlingsresultat.

Men ännu finns ingen bot mot Alzheimers sjukdom, trots att forskarna i djurförsök kunnat få bort de så kallade placken av betaamyloid i hjärnan, vilka anses vara orsaken till sjukdomen. 

Bild på Kaj Blennow– Det är många olika molekyler som verkar fungera på möss, men det är inte samma sak som att de skulle fungera hos patienter med sjukdomen. Av det skälet måste vi först testa att molekylen även hos människa påverkar betaamyloidmetabolismen. Nästa steg är kliniska prövningar: syns någon effekt på symptomen?

– Men det finns ett moment 22: vi kan inte testa om biomarkörerna fungerar i läkemedelsprövningar, eftersom det inte finns några läkemedel. Och det går inte att testa läkemedel på ett bra sätt, eftersom vi inte vet om biomarkörerna fungerar, säger Kaj Blennow.

Ett sätt att gå runt problematiken är att dra en parallell till sjukdomen MS, för vilken det finns effektiva läkemedel. Där har studier visat att innan man sätter in ett sådant läkemedel har patienten ett högt värde på en neuronskademarkör, som ett år senare har sjunkit som tecken på att behandlingen minskar nervcellskadan. 

– På det viset kan man visa att principen fungerar. Då är frågan: kan vi applicera det på alzheimer också? Förmodligen, skulle jag vilja. säga. Och fungerar läkemedlen som håller på att testas? Det får vi se. Det vet vi inte.

De markörer Kaj Blennow arbetar med är främst kopplade till proteinerna betaamyloid och tau samt synapsskademarkörer som NFL (neurofilament light). Fram till ganska nyligen detekterades de senare i prov från ryggvätska (likvor). Numera går det även att hitta vissa av dem i blodet. 

– Vi kan mäta NFL i blod, tau i blod, och få väldigt snarlika resultat som man får då man tar ett likvorprov. Man har lyckats klura ut ett sätt att mäta mycket lägre nivåer exakt, som ett känsligare mikroskop kan man säga. Men det är en mätteknik.

Som kan göra att ni kommer fram till ett läkemedel? 

– Det som vi har jobbat med är ju sätt att förstå sjukdomen och diagnosticera den bättre. Sen är det ju läkemedelsbolag som tar fram läkemedlen. Jag tror vi kommer att hamna där, men jag försöker alltid vara skeptisk. Jag tror liksom inte på det förrän jag ser det.

Och kanske inte heller ett enda läkemedel, utan det krävs en blandning av flera?

– Det skulle jag tro. Det blir säkert en cocktail förr eller senare, det tror jag. Men bara vi får fram ett som kan påverka sjukdomsprocessen så är det ett jättestort steg. Sen kommer säkert ganska snart andra. Det är så här att vi har redan läkemedel som kan dels minska produktionen av betaamyloid väldigt kraftigt och tydligt, dels vissa antikroppar som verkligen kan ta bort placken. Det är redan klart. Då är frågan: har det någon effekt? Det håller man på att testa i stora fas 3-studier.

Om det funkar är det jättebra och kul, forskningen kommer att blomstra och alla kommer att satsa mer och det kommer att hjälpa patienterna. Men om det här inte funkar får vi tänka om. Då var det inte betaamyloid som orsakade Alzheimers sjukdom.

En liknelse är om man skulle använda läkemedel som sänker blodtrycket rejält – men att de (i motsats till verkligheten) inte hade någon effekt på förekomsten av stroke eller hjärtinfarkt: då var inte blodtrycket problemet. Hypotesen om betaamyloidens betydelse för uppkomsten av Alzheimers sjukdom är också ifrågasatt på sina håll.

– Det har blivit mer och mer så. Men sen kan man alltid säga, vilket jag håller med om, att vissa av de prövade läkemedlen gavs i för låg dos av rädsla för biverkningar. Och kanske startade prövningarna för sent, och gavs läkemedlet för kort tid. Även om man har mild till måttlig demens har man ganska mycket patologi. Då kanske 18 månader är för kort tid.

Att komma in i rätt tid med behandling är väl också något som ”dina” markörer syftar till?

– Absolut. Förhoppningen är att en patient som börjat visa symptom på minnespåverkan kan ta ett blodprov på vårdcentralen, och på basis av resultatet antingen kunna frikännas eller remitteras till minneskliniken på närmaste sjukhus. Där kan man ta likvorprover, undersökas med magnetkamera, göra psykologtest och, om resultatet uppvisar ett typiskt alzheimer-mönster, kunna börja behandling.

– Jag tror att en sak som våra politiker inte har förstått är att den dan det står i tidningarna att det finns läkemedel som bromsar alzheimer, då kommer folk att stå på kö utanför vårdcentraler och minnesmottagningar och säga att nu vill jag veta om jag har alzheimer, och har jag det så vill jag ha behandling. Det är man inte riktigt förberedda på, tror jag. Sverige är ändå hyfsat med, men det är värre i andra länder.

För då skulle inte sjukvården kunna säga nej.

– Just det, det skulle annars vara som att säga att blodtryck, nej det mäter vi inte här…

Men om betaamyloidhypotesen inte håller?

– Då blir det inte lätt. Då blir det tufft alltså.

Vad finns det för alternativ?

– Då skulle jag säga att då kommer man till livsstilsfaktorsintervention, alla riskfaktorer man har hittat i epidemiologiska studier: högt blodtryck, diabetes, motion, mental aktivitet, kost. Till stor del är det samma faktorer som för hjärt-kärlsjukdomar. Och det är inte helt ologiskt att det skulle spela roll. Men det är svårare att få folk att ändra livsstil än att ta en tablett.

Text: Jonas Nilson, chefredaktör för tidskriften Äldre i Centrum

Denna artikel är en förkortad version av en artikel publicerad i tidskriften Äldre i Centrum, nr 1/2018 (nytt fönster)

 

 

 

 

 

Bild på omslag till Äldre i Centrum, nr 1/2018
Prenumerera på tidskriften Äldre i centrum (nytt fönster) 

 

Är de små oligomererna bovarna i dramat? 

Skadliga små proteinklumpar tas upp av friska nervceller som blir sjuka. Martin Hallbeck och hans forskarteam i Linköping var först i världen med att visa hur "smittspridningen" vid Alzheimers sjukdom går till. Nu kan de också bromsa förloppet – i cellförsök.

– Men vägen från cellförsök till ett läkemedel är ännu lång, betonar Martin Hallbeck, biträdande professor i patologi i Linköping.

Det var ett samarbete med Jan Marcusson, geriatrikprofessor i samma stad, som ledde fram till dagens forskning.

Martin Hallbeck

– Han kan demens ur ett patientperspektiv medan jag kan mycket om hur cellerna fungerar. Vi började arbeta med att förstå varför nervcellerna i hjärnan blir sjuka. Och med frågan om varför patienterna sedan blir allt sämre och allt mer av hjärnan drabbas.

Detta är ännu fokus för forskningen, som Martin Hallbeck numera är ansvarig för. Dessutom försöker man hitta sätt att hejda spridningen. Det är främst Alzheimers sjukdom men även Parkinsons sjukdom som forskargruppen ägnar sig åt.

– För patienten kan det förstås vara frustrerande med den glömska som brukar komma i början av Alzheimers sjukdom. Men det man verkligen är rädd för är ju det som kommer senare i sjukdomen – som att inte kunna klara sig själv och att glömma sina nära och kära. Mycket vore vunnet om det gick att bromsa sjukdomen.

I hjärnan hos en person med långt gången Alzheimers sjukdom finns det dels plack, klumpar av proteinet beta-amyloid, dels fibriller, nystan av proteinet tau.

– Länge har man trott att det framförallt är placken som driver på sjukdomen, säger Martin Hallbeck. Men mycket tyder nu på att det inte är placken som är boven i dramat.

Skadliga små proteinklumpar tas upp av friska nervceller som blir sjuka. Martin Hallbeck och hans forskarteam i Linköping var först i världen med att visa hur "smittspridningen" vid Alzheimers sjukdom går till. Nu kan de också bromsa förloppet – i cellförsök.

– Men vägen från cellförsök till ett läkemedel är ännu lång, betonar Martin Hallbeck, biträdande professor i patologi i Linköping.

Det var ett samarbete med Jan Marcusson, geriatrikprofessor i samma stad, som ledde fram till dagens forskning.

Martin Hallbeck

– Han kan demens ur ett patientperspektiv medan jag kan mycket om hur cellerna fungerar. Vi började arbeta med att förstå varför nervcellerna i hjärnan blir sjuka. Och med frågan om varför patienterna sedan blir allt sämre och allt mer av hjärnan drabbas.

Detta är ännu fokus för forskningen, som Martin Hallbeck numera är ansvarig för. Dessutom försöker man hitta sätt att hejda spridningen. Det är främst Alzheimers sjukdom men även Parkinsons sjukdom som forskargruppen ägnar sig åt.

– För patienten kan det förstås vara frustrerande med den glömska som brukar komma i början av Alzheimers sjukdom. Men det man verkligen är rädd för är ju det som kommer senare i sjukdomen – som att inte kunna klara sig själv och att glömma sina nära och kära. Mycket vore vunnet om det gick att bromsa sjukdomen.

I hjärnan hos en person med långt gången Alzheimers sjukdom finns det dels plack, klumpar av proteinet beta-amyloid, dels fibriller, nystan av proteinet tau.

– Länge har man trott att det framförallt är placken som driver på sjukdomen, säger Martin Hallbeck. Men mycket tyder nu på att det inte är placken som är boven i dramat.

– Idag finns mycket forskning som tyder på att det är mindre klumpar av beta-amyloid, så kallade oligomerer, inne i cellerna som är giftiga. De består av kanske tio-femton molekyler som klumpat ihop sig.

Proteinet beta-amyloid finns även normalt i cellerna hos friska personer. Vilken funktion det har vet man inte så mycket om. Kanske påverkar det utvecklingen av synapser, kopplingarna mellan nervcellerna. Ibland kan proteinmolekylerna bli felveckade och börja klumpa ihop sig. Inte heller detta vet man ännu orsaken till men en särskild sorts beta-amyloid är extra klibbig.

De små proteinklumparna, oligomererna, kan förstöra olika system i cellen. Det gäller både cellens energifabriker (mitokondrierna) och sopförbränningen"" (lysosomerna och proteasomerna). Martin Hallbeck och hans forskarlag kunde mata celler – som var mycket lika mänskliga nervceller – med sådana små proteinklumpar. Forskarna satte röda självlysande flaggor på de små klumparna. De kunde se att klumparna togs upp av cellerna.

Dessa celler lades i sin tur ovanpå grönmarkerade friska celler, som pålägg på en smörgås.

– Vi kunde se att de rödmärkta tog sig över till de friska gröna cellerna som successivt började må allt sämre. Det här visar att de små proteinklumparna kan spridas från en nervcell till en annan och att de orsakar skada.

Detta var Martin Hallbeck och hans forskarlag först i världen med att kunna visa och det väckte stor uppmärksamhet.

– Det var naturligtvis en spännande upptäckt. Men den väckte i sin tur en rad frågor, säger han och nämner några:

– Vad händer i den mottagande cellen och varför blir den sjuk? Varför blir man inte sjuk när man är till exempel femton år utan först som äldre? Hur går spridningen egentligen till? Och kan förloppet hejdas?

Detta är frågor som forskarlaget nu arbetar vidare med.

Har du någon idé om varför risken för Alzheimers sjukdom ökar med stigande ålder?

– Cellerna har system för att känna igen proteiner som det är fel på eller som är uttjänta och städa bort dem. Men förmågan att bryta ner och städa bort är bättre hos yngre än hos äldre. Risken ökar också för felaktiga, felveckade, proteiner hos äldre.

Sjukdomen brukar börja i samma delar av hjärnan hos flertalet. Varför det är så förstår man inte ännu. En avgörande fråga är att förstå hur sjukdomen sprids från den ena nervcellen till den andra. Det forskarlaget nu funderar över är om de skadliga klumparna åker snålskjuts i de små blåsor, vesiklar, som celler kan skicka mellan varandra.

De små skadliga klumparna tar sig in i cellen och det verkar som om de fastnar där de egentligen skulle ha brutits ner, i cellens nedbrytningssystem. Sedan kan de sannolikt ta sig vidare via de små blåsorna och som ett slags oönskade fripassagerare åka med från en nervcell till nästa.

Marin Hallbecks forskarlag är nu först med att visa att det går att hejda spridningen. Dels genom att hindra att de små blåsorna med skadliga proteinklumpar alls bildas. Dels genom att hindra mottagarcellerna från att ta upp dem. Men det låter ju sensationellt, då kan ni alltså bromsa sjukdomen?

– Ja, men det betyder inte att vi snart har ett läkemedel. Våra sätt att stoppa spridningen är alltför grova ännu. Det är sannolikt lång väg kvar till en fungerande medicin. Men det väckte stort intresse när vi presenterade resultaten vid en stor vetenskaplig konferens nyligen.

För att cellen ska kunna ta upp en blåsa krävs ett protein som heter dynamin. Forskarlaget har kemiskt kunnat stoppa dess funktion. Det innebär att cellen inte kan ta upp blåsan och de skadliga små klumparna som finns i den kan därmed inte ta sig in. Detta har forskarlaget lyckats med i cellförsök. De har också lyckats stoppa att blåsorna alls bildas i givarcellerna, de första cellerna. När de skadliga små klumparna, oligomererna, inte sprids och inte kan tas upp blir cellerna inte längre sjuka.

– Nu är detta kanske inte det enda sättet som sjukdomen förs över från cell till cell, säger Martin Hallbeck. Det kan dessutom finas flera olika sätt att bromsa spridningen, sätt som kanske kan kombineras.
 

Nu testar de olika kemiska substanser för att se vilka som har effekt på spridningen. Detta är ett omfattande projekt, men pilotförsöken ser lovande ut. De flesta som får Alzheimers sjukdom har inte någon specifik genetisk faktor som är orsaken.

– Vi tror att många olika faktorer samverkar. En person kanske har lite högre risk att bilda felveckade proteiner. En annan har kanske lite sämre förmåga att bryta ner dem. Hos en tredje reagerar immunförsvaret lite för kraftigt så man får en kraftig inflammation. Hos en fjärde är blodcirkulationen i hjärnan lite sämre vilket försämrar förmågan att rensa bort skräp.

Det är olika hos olika personer. Men att hindra att de skadliga proteinklumparna sprids borde kunna bromsa sjukdomen oavsett orsakerna?

– Ja, det tror vi. Men för att verkligen påverka sjukdomen kommer vi sannolikt att behöva kombinera flera olika läkemedel som verkar på olika mekanismer. Vi är övertygade om att de små klumparna, oligomererna, har en viktig funktion. Men det behövs flera faktorer, flera olyckliga omständigheter som spelar in, för att man ska bli sjuk.

Vilken roll spelar proteinet tau, som bildar de nystan som också finns i hjärnan hos alzheimersjuka?

– Det verkar som om tau är viktigt, men det är komplext att förstå hur det fungerar. Det förefaller som om oligomererna sprids först och sedan kommer tau. Det gäller vid Alzheimers sjukdom. Men det finns andra sjukdomar, som frontotemporal demens, där vi bara ser tau och inte har något beta-amyloid.

Så tau tycks också ha skadliga effekter. Men ni tror alltså inte att det är en inflammation som orsakar Alzheimers sjukdom?

– Det finns en inflammation. Men den är sannolikt en följd av sjukdomen och inte orsaken. När sjukdomen väl är igång bidrar dock inflammationen till att sjukdomen fortsätter att utvecklas.

Flera läkemedelsstudier har misslyckats på senare tid.

– En olycklig bieffekt är att flera stora läkemedelsföretag har backat och inte vågar satsa så mycket längre, säger Martin Hallbeck. Men jag har ganska stor tillförsikt. Jag tror vi kommer att hitta sätt att bromsa Alzheimers sjukdom, inte bara min forskargrupp utan hela forskarsamhället.

På grund av de misslyckanden som varit har man tvingats backa och studera vad som verkligen händer på cellnivå. Men det finns en naivitet hos politikerna, anser han.

– Det finns en allmän politisk vilja att all forskning ska vara tillämpad forskning. Alltså att vi i princip ska veta vilka resultat vi får och att de snabbt ska ge nytta för patienterna. Men det behövs mer av grundläggande forskning. Vi behöver till exempel veta mycket mer om basala mekanismer i cellen.

Kari Molin

Ett steg närmare alzheimervaccin 

Nya rön från Swedish Brain Power skruvar upp förväntningarna på att kunna stoppa Alzheimers sjukdom. Nu väntas med spänning resultaten från andra vaccinationsstudier. I slutet av året kan vi säkrare uttala oss om forskarna är på rätt spår.

När forskare från Swedish Brain Power lade fram nya rön om Alzheimers sjukdom i början av juni gav det eko i medierna även långt utanför landets gränser. Professor Bengt Winblad som har lett studien bekräftar att telefonen gått varm de senaste dagarna. Att resultaten publicerades i The Lancet – en av de mest ansedda vetenskapliga tidskrifterna – bidrar givetvis till journalisternas intresse, konstaterar han och tillägger att många andra välgjorda studier får oförtjänt lite uppmärksamhet.

Bild på Bengt WinbladMen visst är den här studien betydelsefull, det är definitivt en grundsten när det gäller aktiv vaccinering mot Alzheimers sjukdom. För första gången har vi lyckats få ett antikroppssvar utan de allvarliga biverkningar som deltagarna fick förra gången, säger Bengt Winblad i en mobiltelefon från Bukarest.

Förra gången” är för snart tio år sedan. Även då handlade det om aktiv
Läs hela artikeln

Nya rön från Swedish Brain Power skruvar upp förväntningarna på att kunna stoppa Alzheimers sjukdom. Nu väntas med spänning resultaten från andra vaccinationsstudier. I slutet av året kan vi säkrare uttala oss om forskarna är på rätt spår.

När forskare från Swedish Brain Power lade fram nya rön om Alzheimers sjukdom i början av juni gav det eko i medierna även långt utanför landets gränser. Professor Bengt Winblad som har lett studien bekräftar att telefonen gått varm de senaste dagarna. Att resultaten publicerades i The Lancet – en av de mest ansedda vetenskapliga tidskrifterna – bidrar givetvis till journalisternas intresse, konstaterar han och tillägger att många andra välgjorda studier får oförtjänt lite uppmärksamhet.

Bild på Bengt WinbladMen visst är den här studien betydelsefull, det är definitivt en grundsten när det gäller aktiv vaccinering mot Alzheimers sjukdom. För första gången har vi lyckats få ett antikroppssvar utan de allvarliga biverkningar som deltagarna fick förra gången, säger Bengt Winblad i en mobiltelefon från Bukarest.

Förra gången” är för snart tio år sedan. Även då handlade det om aktiv vaccinering, det vill säga att ett ämne injiceras som kroppen uppfattar som artfrämmande och som sporrar immunförsvaret att börja producera antikroppar mot sjukdomen. Den gången hann försöket knappt påbörjas innan man fick dra i nödbromsen. Flera deltagare drabbades av hjärnhinneinflammation, en av dem dog.

Sedan dess har forskarna inom Swedish Brain Power lagt ned mycket arbete på att modifiera vaccinet. Det som nu framgångsrikt testats, CAD106, är mindre "bredspektrigt" och påverkar endast de skadliga varianterna av äggviteämnet beta-amyloid. Under de tre år studien pågick utvecklade åtta av tio deltagare antikroppar mot beta-amyloid trots, påpekar Bengt Winblad, att det handlar om individer med nedsatt immunförsvar.

Nu går vi vidare med CAD106 i en fas 2-studie som kommer att pågå i 18 månader. I den kommer vi bland annat att genomföra neuropsykologiska tester och mäta ADL-funktioner hos deltagarna för att utvärderar de kliniska effekterna av vaccinet, säger han.

Det dröjer alltså ett par år innan den avgörande frågan kan besvaras: om alzheimervaccinet CAD106 kan stoppa eller bromsa sjukdomsförloppet. Redan i höst väntas dock resultat från en rad andra vaccinationsstudier som kommit en bit längre och som i bästa fall kan styrka att forskningen är inne på rätt spår. Förväntningar knyts bland annat till vaccinet bapineuzumab. Forskare vid Sahlgrenska akademin har tidigare visat att denna antikropp minskar biomarkörer i ryggmärgsvätskan, något som tyder på att vaccinet verkligen biter på de skadliga ämnen i hjärnan som anses orsaka Alzheimers sjukdom.

I detta fall handlar det om passiv vaccinering som innebär att antikroppar mot sjukdomen injiceras direkt i blodet. Metoden har fördelen av att vaccineringen snabbt kan avbrytas – om det behövs.

Vid aktiv vaccinering tar det längre tid att sänka nivåerna av antikroppar om de skulle framkalla allvarliga biverkningar. Den är å andra sidan mer tilltalande ur kostnadssynpunkt än passiv vaccinering eftersom det kan räcka med 3-4 injektioner totalt, istället för en var fjortonde dag under många år, säger Bengt Winblad

Samtliga pågående vaccinationsstudier – aktiva och passiva – har annars siktet inställt på samma ämne: beta-amyloid. Det är ett äggviteämne som bildas av det större proteinet APP och som vid Alzheimers sjukdom produceras i onormalt stora mängder. I ett mikroskop kan man se trådar av beta-amyloid klumpa ihop sig i hjärnan och bilda små garnnystan, senila plack, tillsammans med delar av skadade och döda nervceller.

Genom att strypa produktionen av beta-amyloid eller förhindra att det klumpar ihop sig hoppas forskarna kunna stoppa Alzheimers sjukdom. Men det finns även röster inom forskarvärlden som varnar för att beta-amyloid-spåret kan vara en återvändsgränd. De framhåller bland annat att mängden beta-amyloid i hjärnan inte tycks stå i proportion till patientens demenssymptom. ”Amyloidskeptikerna” anser att alzheimerforskarna bör ägna sig mer åt en annan sjukdomsprocess som pågår inne i hjärnans nervceller – bildandet av neurofibriller – och som är kopplad till proteinet tau.

Bengt Winblad, som känner väl till resonemanget, anser det ändå vara rimligt att forskningen fortfarande betraktar beta-amyloid som huvudspåret.

Men visst kan det finnas flera olika processer som påverkar Alzheimers sjukdom. Och i framtiden är det inte omöjligt att vi kan sätta in olika läkemedel med olika verkningsmekanismer, ungefär som man idag gör vid behandling av hjärtsvikt och högt blodtryck.

Magnus Westlander

Till abstract i The Lancet » (nytt fönster)

Till Brain Powers hemsida » (nytt fönster)

 

 

Under Fakta om demens kan man
läsa mer om Alzheimers sjukdom »

Fortfarande frågetecken kring alzheimerprotein 

Vid Alzheimers sjukdom bildas små klumpar vid hjärncellernas nervtrådar. De kallas för plack och består av proteinet beta-amyloid. Men om detta protein är den stora boven i dramat eller bara en följd av sjukdomen är inte klarlagt.

Ja, exakt vad som sätter igång sjukdomsprocessen vid alzheimer är ännu oklart. Forskarna vet vilken funktion beta-amyloid har men det finns olika teorier om dess roll i processen. Henrik Zetterberg, professor vid Institutionen för neurovetenskap och fysiologi, Sahlgrenska akademin, lutar åt att det har med synapsbalansen att göra.

– Det finns forskare som tror att det är en inflammatorisk sjukdom och att det finns en låggradig inflammation. Men vi anser att den är en följd av och inte en orsak till sjukdomen. Ungefär på samma sätt som att en ledförslitning kan leda till inflammation, säger han.

– Just nu tittar vi mycket på synapserna. Där tror vi att man mäta en skada väldigt tidigt i förloppet, säger Erik Portelius docent vid samma institution som Henrik Zetterberg.

Riskgener för att få Alzheimers sjukdom studeras också.

– Mycket pekar på att beta-amyloid är det som triggar igång Alzheimers sjukdom, säger Henrik Zetterberg.
 

Det finns många olika former av beta-amyloid. Den som är 42 aminosyror lång är klibbig, men det finns andra former som är mer vattenlösliga. Studier pågår för att få det enzym som bildar beta-amyloid att bilda de vattenlösliga formerna istället för den som bildar klumpar.

– Sen finns det vissa som säger att detta som vi nu studerat under många år bara är en chimär. Och att beta-amyloiden är som ett ärr efter andra sjukliga förändringar, säger Henrik Zetterberg.

– Jag har viss sympati för den tanken också, men det är så väldigt mycket som talar för beta-amyloid.

Drömmen är sedan länge att hitta ett botemedel eller i v

Vid Alzheimers sjukdom bildas små klumpar vid hjärncellernas nervtrådar. De kallas för plack och består av proteinet beta-amyloid. Men om detta protein är den stora boven i dramat eller bara en följd av sjukdomen är inte klarlagt.

Ja, exakt vad som sätter igång sjukdomsprocessen vid alzheimer är ännu oklart. Forskarna vet vilken funktion beta-amyloid har men det finns olika teorier om dess roll i processen. Henrik Zetterberg, professor vid Institutionen för neurovetenskap och fysiologi, Sahlgrenska akademin, lutar åt att det har med synapsbalansen att göra.

– Det finns forskare som tror att det är en inflammatorisk sjukdom och att det finns en låggradig inflammation. Men vi anser att den är en följd av och inte en orsak till sjukdomen. Ungefär på samma sätt som att en ledförslitning kan leda till inflammation, säger han.

– Just nu tittar vi mycket på synapserna. Där tror vi att man mäta en skada väldigt tidigt i förloppet, säger Erik Portelius docent vid samma institution som Henrik Zetterberg.

Riskgener för att få Alzheimers sjukdom studeras också.

– Mycket pekar på att beta-amyloid är det som triggar igång Alzheimers sjukdom, säger Henrik Zetterberg.
 

Det finns många olika former av beta-amyloid. Den som är 42 aminosyror lång är klibbig, men det finns andra former som är mer vattenlösliga. Studier pågår för att få det enzym som bildar beta-amyloid att bilda de vattenlösliga formerna istället för den som bildar klumpar.

– Sen finns det vissa som säger att detta som vi nu studerat under många år bara är en chimär. Och att beta-amyloiden är som ett ärr efter andra sjukliga förändringar, säger Henrik Zetterberg.

– Jag har viss sympati för den tanken också, men det är så väldigt mycket som talar för beta-amyloid.

Drömmen är sedan länge att hitta ett botemedel eller i varje fall något som kan bromsa sjukdomsförloppet vid Alzheimers sjukdom. Där är man inte ännu.

– Men det nya spännande är att man tittat på äldre, 90-åringar, med gott minne och kognition, säger Henrik Zetterberg.

Blodprover har visat att de ofta var autoimmuna mot beta-amyloid. Från en sådan frisk äldre person har man tagit ut lymfocyter som gör antikroppar och sedan klonat dem.
 

Det finns nu kloner som gör väldigt bra antikroppar mot beta-amyloid.  Ett schweiziskt företag har gjort ett läkemedel som nu prövas i så kallade fas 3-studier, alltså på människor.

– Där såg man både en klinisk effekt och minskning av amyloid i hjärnan. Efter det har alla blivit mycket mer optimistiska, säger Kaj Blennow, professor vid Institutionen för neurovetenskap och fysiologi, Sahlgrenska akademin.

Detta är det mest hoppfulla som är på gång just nu, anser de tre göteborgsforskarna. Förhoppningen är att kunna bromsa sjukdomen, men en förutsättning är att diagnosen ställts tidigt. Och då är den testmetod som tagits fram här viktig.

– Paradoxalt nog när det handlar om en så svår sjukdom är att man är rädd för biverkningar. Antikropparna kan ge svullnader av hjärnan, vilket faktiskt är ett tecken på att medlet är effektivt. De flesta får inga symptom alls, säger Kaj Blennow.
 

Många olika läkemedelsbolag gör nu nya studier med antikroppar. Läkemedel som minskar produktionen av beta-amyloid testas också.

Kaj Blennow tror att ett eller flera läkemedel kommer att bli registrerade, sannolikt inom fyra-fem år. En dröm är att kunna vaccinera exempelvis 40-50-åringar med ökad risk för Alzheimers sjukdom.

– Då kan det bli som med HIV, att du kan leva med det utan att få symptom. Men vägen dit är fortfarande lång, säger Kaj Blennow.

Kari Molin

Henrik Zetterberg
Professor Henrik Zetterberg

 

Erik Portelius
Docent Erik Portelius

 

Kaj Blennow
Professor Kaj Blennow

Lewy body – en sjukdom med svåra konsekvenser 

Livskvaliteten hos personer med Lewy body demens är sämre än hos de med alzheimer. Sjukdomen slukar också betydligt mer resurser. Fredrik Boström berättar om viktiga resultat från sin avhandling om denna relativt outforskade demenssjukdom.

Demensvården utgör en av de största samhällskostnaderna. Den totala kostnaden för demenssjukdomar i Sverige uppskattades till 50 miljarder kronor år 2005. Siffran beräknas stiga till 60 miljarder kronor år 2030. Som en

Livskvaliteten hos personer med Lewy body demens är sämre än hos de med alzheimer. Sjukdomen slukar också betydligt mer resurser. Fredrik Boström berättar om viktiga resultat från sin avhandling om denna relativt outforskade demenssjukdom.

Demensvården utgör en av de största samhällskostnaderna. Den totala kostnaden för demenssjukdomar i Sverige uppskattades till 50 miljarder kronor år 2005. Siffran beräknas stiga till 60 miljarder kronor år 2030. Som en jämförelse kan nämnas att den samlade sjukvårdsbudgeten år 2005 var 223 miljarder kronor.

Därför är det viktigt att använda resurser på ett optimalt sätt för demenssjuka. Detta kräver dock att vi kartlägger kostnader för olika sjukdomar och vilka faktorer som styr dessa kostnader.

 bild på Fredrik Boström
Fredrik Boström, läkare
och med dr

 

Lewy body demens anses i dag vara den näst vanligaste degenerativa demenssjukdomen efter Alzheimers sjukdom. I min avhandling visade jag att patienter med Lewy body demens är betydligt mer kostsamma än alzheimerpatienter och använder ungefär dubbelt så mycket resurser vid jämförbar hjärnfunktionsnivå. Studien omfattade inte bara kommunal och medicinsk vård utan även anhörigas obetalda omvårdnad.

Livskvaliteten hos personer med Lewy body demens och deras närstående var tidigare ett helt outforskat område. Min forskning visar att deras livskvalitet är betydligt sämre än vid Alzheimers sjukdom. Livskvaliteten är bättre hos dem som bor med sina närstående än hos dem som bor själva eller på särskilt boende.

I min avhandling har jag också studerat ryggmärgsvätska (likvor). Provet tas via en kanyl i ryggslutet och eftersom vätskan omger hjärnan säger den ofta mer om vad som händer där än vad blodprov gör ( som inte avgränsas från hjärnan av den så kallade blod-hjärnbarriären). Spårämnen i ryggmärgsvätskan anses kunna spela en central roll vid utveckling av vissa demenssjukdomar.

Analyserna visade att patienter med Lewy body demens skiljer sig markant från alzheimerpatienter och friska personer (två kontrollgrupper) beträffande två viktiga spårämnen: Calcium och Magnesium. Intressant nog vet man från provrörsförsök att proteinet α-synuclein, som orsakar Lewy body demens, ombildas till skadliga former då man tillsätter just dessa två spårämnen.

Våra fynd skulle alltså kunna utgöra en central pusselbit i förståelsen för varför sjukdomen utvecklas. Oavsett om avvikelserna påverkar sjukdomsprocessen är avvikelserna så distinkta att det förmodligen med hög statistisk säkerhet kan användas i diagnostiskt syfte för att särskilja Lewy body demens från Alzheimers sjukdom.

Man har tidigare misstänkt att Lewy body demens och samtidig alzheimer ger ett snabbare och mer aggressivt sjukdomsförlopp. I min forskning har jag därför också undersökt hur alzheimermarkörer i ryggmärgsvätskan påverkar sjukdomsförloppet. Det visade sig att överlevnad hos patienter med Lewy body demens kunde förutses med alzheimermarkören T-tau. Detta kan bero på att markören skvallrar om samtidiga Lewy body demens och alzheimerprocesser i patientens hjärna, men kan också bero på att markören är förhöjd hos patienter med aggressiv hjärnsjukdom.

Fredrik Boström
 

 

 

 

Till Fredrik Boströms avhandling »

 

FAKTA | Lewy body demens

Lewy body demens är en realtivt ny diagnos. Den anses vara den tredje vanligaste demenssjukdomen. Typiska symtom är synhallucinationer och nedsatt uppmärksamhetsgrad med påtaglig trötthet. Symtomen kan variera från milda till starka under samma dag. Sjukdomen börjar ofta med störd drömsömn.

Läs mer om Lewy body demens »

Nya diagnoskriterier utan begreppet demens 

I fjol kom nya diagnoskriterier för psykiatrin i svensk översättning. När det gäller kognitiva störningar finns inga dramatiska skillnader mellan DSM-­5 och den tjugo år äldre upplagan – utom på en punkt. Begreppet "demens" har strukits.

DSM står för Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders och är en diagnos­tisk manual. Den ges ut av den amerikanska psykiatriföreningen (APA) och kallas ibland ”psykiatrins bibel”. Här stakas gränserna ut mellan friskt och sjukt, hälsa och ohälsa. Diagnoser grupperas och kriterier för att kunna ställa dem formuleras.  Till skillnad mot de religiösa urkunderna kommer nya upplagor av DSM med jämna mellanrum, dock inte särskilt ofta.

DSM publicerades första gången 1952. Senaste versionen bär siffran 5 och utkom 2013, i svensk översättning i höstas. Den bygger på ett arbete som spänner över ett decennium och lik­som tidigare upplagor har DSM-­5 fö­regåtts av en livlig debatt, inte minst när det gäller autism och missbruk.

Diskussionen kring kognitiva stör­ningar har varit mer lågmäld, trots att APA här tagit en del radikala grepp. För den som söker efter ”demens” i DSM-5 letar nämligen förgäves. Be­greppet har helt enkelt tagits bort.

– Ja, det är ju det mest slående i nya DSM, att man inte längre talar om de­mens. Det har ersatts av ”kognitiv sjuk­dom” och ”lindrig kognitiv funktions­nedsättning”, vilket är ett bättre och mer modernt sätt att se på kognitiva störningar. I kognitionsgruppen ingår även delirium eller konfusion som man också kallar det, säger Lars­-Olof Wahlund, professor i geriatrik vid Karolinska Institutet.

Lars-­Olof Wahlund sörjer inte de­mensbegreppet. Tvärtom tillhörde han dem som lobbade för att den svenska översättningen skulle följa den engelska på denna punkt. Frågan är vilken praktisk betydelse detta får – symptom l

I fjol kom nya diagnoskriterier för psykiatrin i svensk översättning. När det gäller kognitiva störningar finns inga dramatiska skillnader mellan DSM-­5 och den tjugo år äldre upplagan – utom på en punkt. Begreppet "demens" har strukits.

DSM står för Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders och är en diagnos­tisk manual. Den ges ut av den amerikanska psykiatriföreningen (APA) och kallas ibland ”psykiatrins bibel”. Här stakas gränserna ut mellan friskt och sjukt, hälsa och ohälsa. Diagnoser grupperas och kriterier för att kunna ställa dem formuleras.  Till skillnad mot de religiösa urkunderna kommer nya upplagor av DSM med jämna mellanrum, dock inte särskilt ofta.

DSM publicerades första gången 1952. Senaste versionen bär siffran 5 och utkom 2013, i svensk översättning i höstas. Den bygger på ett arbete som spänner över ett decennium och lik­som tidigare upplagor har DSM-­5 fö­regåtts av en livlig debatt, inte minst när det gäller autism och missbruk.

Diskussionen kring kognitiva stör­ningar har varit mer lågmäld, trots att APA här tagit en del radikala grepp. För den som söker efter ”demens” i DSM-5 letar nämligen förgäves. Be­greppet har helt enkelt tagits bort.

– Ja, det är ju det mest slående i nya DSM, att man inte längre talar om de­mens. Det har ersatts av ”kognitiv sjuk­dom” och ”lindrig kognitiv funktions­nedsättning”, vilket är ett bättre och mer modernt sätt att se på kognitiva störningar. I kognitionsgruppen ingår även delirium eller konfusion som man också kallar det, säger Lars­-Olof Wahlund, professor i geriatrik vid Karolinska Institutet.

Lars-­Olof Wahlund sörjer inte de­mensbegreppet. Tvärtom tillhörde han dem som lobbade för att den svenska översättningen skulle följa den engelska på denna punkt. Frågan är vilken praktisk betydelse detta får – symptom lindras ju inte av att diagno­ser byter namn. Lars­-Olof Wahlund medger att det i första hand är en se­mantisk fråga men tycker ändå att det är en viktig markering.

Lars-Olof Wahlund– Demens har en negativ klang och är omgärdat av både okunskap och fördomar. Därför är det bra och mer logiskt att kognition istället lyfts fram som det centrala begreppet. Minnes­nedsättning och andra kognitiva stör­ningar kan bero på många olika sjuk­domar och bristtillstånd, varav de som vi brukar kalla demenssjukdomar är några av dem, säger Lars-­Olof Wahlund.

Ett hett spår inom demensforsk­ningen är att identifiera så kallade bio­markörer. Målet är att kunna ställa en säker diagnos i ett tidigt skede. Genom att till exempel mäta förekomsten av ämnen som betaamyloid och taupro­tein i ryggvätska kan man numera, med rätt god säkerhet, avslöja Alzheimers sjukdom redan innan de typiska symptomen uppträder.

Metoden är dock inte hundraprocentig. Diagnoserna för olika kognitiva sjuk­domar baseras därför fortfarande på en rad kliniska kriterier, det vill säga symptombeskrivningar. Här följer allt­så DSM-5 de tidigare versionerna. Manualen beskriver olika kognitiva domäner, till exempel exekutiv förmå­ga (planera och fatta beslut), inlärning och minne, språklig förmåga och so­cial kognition (uppfatta känslor etc).

– I DSM-­4 låg en större betoning på inlärning och minne. Ett av kriterierna för demens var att patientens minnes­funktion försämrats plus ytterligare minst en kognitiv störning, till exem­pel afasi eller agnosi, säger Lars­-Olof Wahlund.

Men ökad glömska och inlärningssvårigheter är inte typiska särdrag för alla demenssjukdomar. Personer med till exempel frontotemporal demens (eller frontotemporal lobär degenera­tion som diagnosen heter i DSM-5) har ofta kommit långt in i sjukdomsförlop­ pet innan minnet påverkas. Nytt i DSM-5 är att försämrad funktionsnivå i en av de kognitiva domänerna är till­ räckligt för att uppfylla ett av kriteri­ erna för kognitiv sjukdom eller lindrig kognitiv funktionsnedsättning.

– Graden av funktionsnedsättning avgör sedan vad det ska räknas som. Kognitiv sjukdom förutsätter att det handlar om en betydande nedsättning i en kognitiv funktionsförmåga som begränsar personens självständighet i vardagen. Om det endast är en märk­bar nedsättning som inte begränsar personen ska det diagnosticeras som lindrig kognitiv funktionsnedsättning, säger Lars­Olof Wahlund.

På så sätt är det möjligt att personer som inte utvecklat demens, enligt de tidigare kriterierna, ändå kan komma att få en diagnos, till exempel lindrig kognitiv funktionsnedsättning av alzheimertyp om personen har alzhei­mertypiska förändringar i ryggvät­skan.

Lars-­Olof Wahlund anser att lindrig kognitiv funktionsnedsättning är tyd­ligt definierat i DSM-­5. Den engelska termen MCI (mild cognitive impair­ ment) som använts tidigare har varit alltför luddig.

– Ett olyckligt begrepp, många har uppfattat det som en egen sjukdom. Det centrala är, oavsett om det handlar om kognitiv sjukdom eller lindrig kog­nitiv funktionsnedsättning, att försöka specificera den bakomliggande sjukdomsorsaken. Man kan jämföra en kognitiv störning med feber, den kan vara hög eller låg men i båda fallen be­ror ju febern på någonting, säger han.

Trots att demens försvunnit som be­grepp ser Lars­Olof Wahlund inga av­ görande skillnader mellan den nya och den föregående upplagan av DSM. Ett paradigmskifte skulle vara om man överger kliniska kriterier (symptombe­ skrivning) och övergår till att använda biomarkörer för att fastställa diagnos. Men där är vi ännu inte.

I vilken utsträckning demens kommer­ att leva vidare som begrepp inom sjukvården återstår att se. Sannolikt beror det en hel del på utformningen av nya ICD som är världshälsoorgani­sationen WHO:s klassificeringssystem för olika diagnoser. Medan DSM fram­förallt är ett rättesnöre för psykiatrin har diagnoskriterierna i ICD en betyd­ligt större spridning och används i hela sjukvårdssystemet.

Förändringar i DSM brukar dock få genomslag i ICD och Kristina Bränd Persson, enhets­chef vid Socialstyrelsen, säger att WHO arbetar på en revision som även den har dragit ut på tiden.

– ICD-11, som den kommer att heta, ska officiellt släppas i maj 2017 men det är tveksamt om tidtabellen håller. Slutdatumet har skjutits upp flera gånger. När den är färdigställd tar det ytterligare minst två år innan en svensk översättning är klar att använda, säger hon.

En fingervisning om vad som kom­ma ska kan man dock få redan nu. På WHO:s webb ligger en betaversion av ICD-11 och i den lever demens­begreppet faktiskt  kvar. Demenssyndrom är här en underkategori till neurocogni­tive disorders.

Text: Magnus Westlander

framsida
Denna artikel ingår i Äldre i Centrums temanummer om demenssjukdomar som utkommer den 5 juni. Till Äldre i Centrum » (nytt fönster)

Ryggvätskan speglar hur hjärnan mår 

Vem riskerar att få Alzheimers sjukdom? Facit finns i ryggvätskan långt innan de första symptomen har visat sig. Forskare vid Sahlgrenska akademin har tagit fram en testmetod som nu blivit internationell standard. När nästa godkända läkemedel kommer står de redo med testerna som kan bidra till en säkrare diagnos.

Forskare vid Sahlgrenska akademin

Professorerna Kaj Blennow (mitten) och Henrik Zetterberg (t.h) samt docent Erik Portelius är forskare vid institutionen för neurovetenskap och fysiologi. På laboratoriet som finns på Mölndals sjukhus arbetar cirka 60 personer. Hälften av dem analyserar prover som skickas hit på remiss från hela Sverige. Det handlar om runt femtusen prover varje år.

Ett prov på ryggvätskan kan avslöja om en person har den profil som är typisk för Alzheimers sjukdom. Något som är viktig kunskap i samband med en minnesutredning.

– Resten av oss forskar om hjärnans sjukdomar, säger Erik Portelius. Fokus är i synnerhet på de demensorsakande sjukdomarna eftersom de drabbar så många personer.

Erik Portelius är biokemist och visar oss in i något av det allra ”heligaste”.  Han får tala högt för att överrösta det intensiva brummandet härinne. 

– Det här är en masspektrometer, som man kan jämföra med en mycket exakt våg, säger han.  Här kan vi väga proteinerna och få fram en exakt massa. Vi kan exempelvis se vilka proteiner som finns i ett ryggvätskeprov och hur mycket som finns av dem.

Flera Göteborgsforskare har varit pionjärer på det här området. Redan tidigt började man analysera ryggvätska hos alzheimerpatienter, men hade då inte den kunskap och de metoder som finns idag.

Ryggvätska är en klar

Vem riskerar att få Alzheimers sjukdom? Facit finns i ryggvätskan långt innan de första symptomen har visat sig. Forskare vid Sahlgrenska akademin har tagit fram en testmetod som nu blivit internationell standard. När nästa godkända läkemedel kommer står de redo med testerna som kan bidra till en säkrare diagnos.

Forskare vid Sahlgrenska akademin

Professorerna Kaj Blennow (mitten) och Henrik Zetterberg (t.h) samt docent Erik Portelius är forskare vid institutionen för neurovetenskap och fysiologi. På laboratoriet som finns på Mölndals sjukhus arbetar cirka 60 personer. Hälften av dem analyserar prover som skickas hit på remiss från hela Sverige. Det handlar om runt femtusen prover varje år.

Ett prov på ryggvätskan kan avslöja om en person har den profil som är typisk för Alzheimers sjukdom. Något som är viktig kunskap i samband med en minnesutredning.

– Resten av oss forskar om hjärnans sjukdomar, säger Erik Portelius. Fokus är i synnerhet på de demensorsakande sjukdomarna eftersom de drabbar så många personer.

Erik Portelius är biokemist och visar oss in i något av det allra ”heligaste”.  Han får tala högt för att överrösta det intensiva brummandet härinne. 

– Det här är en masspektrometer, som man kan jämföra med en mycket exakt våg, säger han.  Här kan vi väga proteinerna och få fram en exakt massa. Vi kan exempelvis se vilka proteiner som finns i ett ryggvätskeprov och hur mycket som finns av dem.

Flera Göteborgsforskare har varit pionjärer på det här området. Redan tidigt började man analysera ryggvätska hos alzheimerpatienter, men hade då inte den kunskap och de metoder som finns idag.

Ryggvätska är en klar vätska som omger hjärnan och den finns även djupt inne i hjärnan. Man kan kalla ryggvätskan för hjärnans spegel och ett prov kan visa hur hjärnan mår.

Idag pågår ett intensivt arbete med att undersöka nivåerna av olika ämnen, så kallade biomarkörer, i ryggvätskan och vilken betydelse de har framförallt för Alzheimers sjukdom.
 

Det är särskilt tre ämnen som visat sig vara starkt kopplade till alzheimers.  Ett av dem är proteinet beta-amyloid.  Vid Alzheimers sjukdom finns plack i hjärnan som består av klumpar av beta-amyloid.  De andra är total-tau respektive fosforylerat tau. Det förstnämnda återspeglar sönderfall av nervceller, det andra de nystan (fibriller) som bildas vid sjukdomen.

Genom att mäta nivåerna av de här tre ämnena i ryggvätskan går det att förutsäga om en person kommer att drabbas av Alzheimers sjukdom.  Och detta långt innan – till och med tiotals år – några symptom märks.  

Kan ni säga detta säkert?

– Ja, med 85-95 procent säkerhet. Detta efter att en mängd studier har gjorts, säger Henrik Zetterberg. 

Göteborgsforskarna har länge legat i framkant i den här forskningen. På 90-talet gjorde Kaj Blennow de första studierna på de tre markörerna, tillsammans med en belgisk forskare. Den metod de nu har tagit fram kan användas överallt i världen för att mäta beta-amyloid i ryggvätskan. Metoden är nu klassificerad som internationell referensmetod och kan användas som standard inom alzheimerdiagnostiken.

Detta är man först i världen med.

– Vi vet exakt vad som mäts och metoden innebär att resultatet blir detsamma överallt.  Ungefär som när man bestämde sig för exakt vad en meter är, då gjordes en referensmeter, förklarar Erik Portelius. Nu pågår arbete här med att ta fram en sådan referensmetod även för att mäta tau.

Alla människor bildar naturligt proteinet beta-amyloid i hjärnan. Hos friska personer transporteras beta-amyloidet snabbt bort. Men vid Alzheimers sjukdom stannar det kvar i hjärnan, klumpar ihop sig och börjar skada synapserna, det vill säga kontaktytorna mellan nervcellerna. Det leder till att hjärnans nervceller till slut dör. Processen kan starta i medelåldern och fortgå i flera tiotals år innan symptomen visar sig som minnesstörningar och sämre kognitiv förmåga.

I ryggvätskan är då halten av beta-amyloid lägre än hos friska.

– Det verkar som om inlagringen av beta-amyloid i hjärnan startar tjugo, kanske till och med trettio år innan sjukdomen bryter ut, säger Henrik Zetterberg.

Friska 70-åringar har till exempel följts under många år.

– Det har däremot inte gjorts så många studier där man följt yngre åldersgrupper, från 40-50 år. En sådan studie har nu startat i Malmö och i USA har man börjat göra sådana studier.

Kan ni säga mer exakt när sjukdomen bryter ut hos en person- om det är om fem, tio eller femton år?

– Nej, förloppet är individuellt, säger Henrik Zetterberg. I studierna undersöks personerna först noggrant på minnesmottagningen, vi gör våra kemiska tester av deras prover och sedan följs de över tid. I vissa studier görs detta vartannat år.

Får de reda på resultaten?

– Inte förrän de har något symptom. De får veta resultat som exempelvis högt blodtryck eller högt kolesterol. Men inte om de har ett mönster som tyder på framtida Alzheimers sjukdom. Det vore oetiskt eftersom det inte finns behandling i dagsläget.  Och den som är 70 år och kanske inte utvecklar symptom förrän om femton-tjugo år.

Ryggvätska utesluter inte andra diagnosmetoder. Det ska alltid även göras en klinisk utredning av den som får symptom, understryker forskarna.

Kari Molin

 

Relaterade artiklar
Den testmetod som utvecklats vid Sahlgrenska akademin har godkänts som internationell standard, läs Stor framgång för svensk alzheimerforskning »

 

Fortfarande frågetecken kring alzheimerprotein »

Stora framsteg under tjugo år 

Nya rön duggar tätt, demenssjukdomar har blivit ett hett forskningsområde. Professor Bengt Winblad minns en helt annan tid men ser ännu hellre framåt.

Genom fönstret från sitt arbetsrum på Karolinska Institutet ser professor Bengt Winblad entrén till Huddinge sjukhus. Bara en trafikerad gångväg skiljer labbens provrör och datakörningar från klinikernas väntrum och patientundersökningar. Vetenskapen ligger nära praktiken, inte bara rent geografiskt. Många läkare, sjuksköterskor och arbetsterapeuter har genom åren korsat gångvägen och gått från kliniskt arbete till forskning – och tillbaka igen.

– Visst, och det är just så det ska vara. Det är ju detta som varit styrkan i svensk forskning, säger Bengt Winblad och slår entusiastiskt ut med båda armarna.

– Du kan komma till ett labb på kontinenten där det sitter 30 biokemister och molekylärgenetiker. Ingen har medicinsk bakgrund, ingen har mött patienters problem på nära håll. Risken med en sådan superspecialisering är att man tappar något.

Resursmässigt kan svensk forskning inte mäta sig med de stora nationernas. Ändå har den skördat stora framgångar, särskilt under 1980- och 90-talen. Bengt Winblad ser den starka kopplingen mellan vetenskap och praktik som den viktigaste förklaringen.

– Ta Losec. Eller signalsubstansen dopamin som ligger bakom Parkinsons sjukdom. Arvid Carlsson (fick Nobelpriset år 2000 för sina studier om dopamin red anm) var ju läkare och tog med sig observationerna från sina patientkontakter direkt in i labbet.

Även svensk Alzheimerforskning står sig mycket väl internationellt sett. Nya vetenskapliga rön inom området har duggat tätt sedan Bengt Winblad kom till Karolinska institutet för drygt 20 år sedan. Han ler förtjust när han berättar om de framsynta landstingsråden som lockade ner honom från Umeå universitet.

– De hade hört talas o

Nya rön duggar tätt, demenssjukdomar har blivit ett hett forskningsområde. Professor Bengt Winblad minns en helt annan tid men ser ännu hellre framåt.

Genom fönstret från sitt arbetsrum på Karolinska Institutet ser professor Bengt Winblad entrén till Huddinge sjukhus. Bara en trafikerad gångväg skiljer labbens provrör och datakörningar från klinikernas väntrum och patientundersökningar. Vetenskapen ligger nära praktiken, inte bara rent geografiskt. Många läkare, sjuksköterskor och arbetsterapeuter har genom åren korsat gångvägen och gått från kliniskt arbete till forskning – och tillbaka igen.

– Visst, och det är just så det ska vara. Det är ju detta som varit styrkan i svensk forskning, säger Bengt Winblad och slår entusiastiskt ut med båda armarna.

– Du kan komma till ett labb på kontinenten där det sitter 30 biokemister och molekylärgenetiker. Ingen har medicinsk bakgrund, ingen har mött patienters problem på nära håll. Risken med en sådan superspecialisering är att man tappar något.

Resursmässigt kan svensk forskning inte mäta sig med de stora nationernas. Ändå har den skördat stora framgångar, särskilt under 1980- och 90-talen. Bengt Winblad ser den starka kopplingen mellan vetenskap och praktik som den viktigaste förklaringen.

– Ta Losec. Eller signalsubstansen dopamin som ligger bakom Parkinsons sjukdom. Arvid Carlsson (fick Nobelpriset år 2000 för sina studier om dopamin red anm) var ju läkare och tog med sig observationerna från sina patientkontakter direkt in i labbet.

Även svensk Alzheimerforskning står sig mycket väl internationellt sett. Nya vetenskapliga rön inom området har duggat tätt sedan Bengt Winblad kom till Karolinska institutet för drygt 20 år sedan. Han ler förtjust när han berättar om de framsynta landstingsråden som lockade ner honom från Umeå universitet.

– De hade hört talas om något som hette Alzheimers sjukdom och att demens skulle kunna bli en stor fråga framöver.

På den tiden låg Stockholm långt efter Umeå inom demensområdet. Huvudstaden hade inte ens en professor i geriatrik.

– Som nytillträdd fick jag sitta i fönstret på fakultetsmötena, tillsammans med professorn i allmänmedicin, det fanns inga stolar till oss! Det säger lite om vilken status våra discipliner hade i mitten av 1980-talet.

Mycket har hänt sedan dess. Geriatriken blev med tiden Karolinskas största forskningsklinik. Idag satsar stiftelser och läkemedelsbolag, även utländska, stora penningsummor på svensk demensforskning, i hopp om att ökade kunskaper ska leda fram till nya verksamma läkemedel.

– Vi har satt demenssjukdomarna på kartan, menar Bengt Winblad och syftar inte bara på den framgångsrika spetsforskningen som han numera mest ägnar sig åt.

Det tvärvetenskapliga ”tänket” som Bengt Winblad tog med sig från Umeå universitet lät han prägla Stiftelsen Äldrecentrum redan från starten. Inom ramen för Kungsholmsprojektet – en studie som följde ett stort antal äldre personer över tiden – har studier bedrivits inom omvårdnad, psykologi (minnesforskning) och socialt arbete.

– Kungsholmsprojektet har gett oss massor med kunskap om demens och åldrandet i stort. Men det har även haft en annan effekt som jag tror är minst lika viktig.

Genom Kungsholmsprojektet kom sjuksköterskor och arbetsterapeuter in i forskningen. Efter disputationen spred de sina kunskaper vidare
som lärare på vårdutbildningar runt om i landet. Idag kan många av dem titulera sig lektor eller professor.

– För 15 år sedan stod ingenting om demens i kursplanerna. Idag finns disputerade sjuksköterskor inom området på Ersta, Sophiahemmet, Röda Korset, Karolinska Institutet och andra sjuksköterskeutbildningar, säger Bengt Winblad. Att demens kommit in redan på grundutbildningarna har givetvis höjt kunskapsnivån och måste ses som en oerhörd framgång.

Bengt Winblads roll i detta går knappast att överskatta. Sammanlagt 150 doktorander har han slussat till disputation. Han är forskningsledaren och inspiratören med entreprenörens egenskaper, en resultatinriktad ”doer” som vet hur man startar upp, knyter nätverk och lockar till sig utländskt kapital. Han söker samarbete över alla gränser, talar väl om läkemedelsbolagen och tycker staten är alldeles för passiv. Inför regeringens forskningspolitiska proposition har Bengt Winblad lobbat för en statlig satsning på translationsforskning.

– Med translationsforskning menar jag just närheten mellan basal grundforskning och klinik, att forskningens resultat snabbt kan komma patienterna till del och vice versa. Som det är idag finns inga resurser för klinikens personal att forska, det är tragiskt av flera skäl. Sverige är på väg att förlora sin viktigaste konkurrensfördel och riskerar att hamna på efterkälken.

– Idag finansieras all forskning här i huset av stiftelser, landsting och industri.

Bengt Winblad vill att staten satsar offensivt på denna typ av resurskrävande forskning. Så sker i flera länder på kontinenten. Swedish Brain Power-programmet som han själv leder (se faktaruta) har väckt stort intresse hos franska och tyska politiker.

– De inser vad demenssjukdomarna kostar samhället och kommer därför att kopiera vår satsning. Men till skillnad mot hos oss skjuter staten till stora medel under lång tid: 66 miljoner euro/år i Tyskland och 300 miljoner euro/år i Frankrike.

Kaspac är en annan forskningssatsning på Karolinska Institutet, finansierad av ett japanskt läkemedelsbolag. Dainippon Sumitomo Pharma betalar lönerna för 24 KI-forskare som utvecklar nya läkemedel mot Alzheimers sjukdom. På Geriatriska kliniken i Huddinge testas vaccin mot samma sjukdom. I sommar ska resultaten redovisas från det andra försöket. Bengt Winblad avslöjar inga preliminära data mer än att deltagarna klarat sig från allvarliga biverkningar som vid det första försöket skördade två människoliv.

Vaccin mot Alzheimers sjukdom; demensforskningen ägnar sig idag åt sådant man bara kunde drömma om för tio år sedan. När får den sitt första Nobelpris? Bengt Winblad:

– Det ligger nog inte alltför långt fram i tiden, om vaccinationsförsöken blir framgångsrika.

Text Magnus Westlander
Artikeln är tidigare publicerad i tidskriften Äldre i centrum, nr 1/2008

 

Bengt Winblad
Professor Bengt Winblad

 

Swedish Brain Power
Swedish Brain Power är en forskningssatsning på neurodegenerativa sjukdomar, bl a Alzheimers sjukdom. Den sker i samverkan mellan universitet, näringsliv och hälso- och sjukvård. I ett nätverk samlas kompetens från olika forskningsområden runt om i landet. 100 miljoner kronor har satsats under en femårsperiod. Finansiärer är bl a Invest in Sweden Agency, Vinnova och Vårdalstiftelsen. Till Swedish Brain Power hemsida » (nytt fönster).